Als Alex Mercer eines Morgens in seinem New Yorker Appartment aufwacht, kann er sich an nicht viel mehr als seinen Namen erinnern. Seine komplette Identität scheint ausgelöscht. Wovon er nichts weiß: Ein geheimes Experiment hat aus ihm einen Gestaltwandler gemacht. Einem Chamäleon gleich, kann er nicht nur die Gestalt anderer annehmen, sondern auch deren Identität und Erinnerungen. Außerdem verfügt er über unglaubliche Kräfte und spinnengleiche Kletterfähigkeiten.

Mercer kann sich in jeden seiner getöteten Gegner verwandeln, deren Fähigkeiten annehmen und in deren Erinnerungen lesen als wären es seine eigenen. In packender 3rd-Person-Ansicht setzt Prototype zudem auf ein Höchstmaß an Authentizität durch anspruchsvolle Gegner-KI (Künstliche Intelligenz), komplett zerstörbare Szenarien und Figuren sowie Passanten, die in einer frei begehbaren Welt auf jede Situation individuell reagieren.